结直肠癌（CRC）是一种全球致死率高的癌症，其主要原因可归结为染色体不稳定性（CIN）和微卫星不稳定性（MSI）。微卫星不稳定性是指基因错配修复（MMR）功能受损时，DNA复制过程中的碱基错配积累。驱动这两种基因组不稳定性的突变类型有所不同：CIN主要由APC、TP53、KRAS、SMAD4和PIK3CA的突变所导致，而MSI型结直肠癌则与AXIN1、AXIN2、ACVR2A、TGFBR2、BMPR2及BRAF的突变相关。

1990年，Vogelstein和Fearon提出了Vogelgram模型，揭示了结直肠癌的腺瘤-癌症序列和遗传及基因组变化之间的关系。然而，由于结直肠癌的发生通常需要数十年，因此在体外完整捕获这一过程的模型依然稀缺。近期，荷兰乌特勒支大学的Hans Clevers教授团队在《Nature Cancer》期刊上发表了研究论文，首次通过类器官模型在体外追踪描述了CRC腺瘤-癌症序列中的四种关键信号通路突变。

研究显示，Wnt通路的突变首先发生，随后是p53、BMP通路及EGFR通路的突变。该研究的成功不仅阐释了突变基因的点位，还验证了使用类器官作为体外腺瘤-癌症序列发展研究模型的可靠性。研究人员通过对生长因子的剥夺和添加，筛选出了自发突变的肿瘤类器官，在小鼠移植后成功诱导了CRC的发生.

进一步的研究发现，Wnt、EGFR、BMP和p53等通路的激活或抑制与MMR缺陷型CRC的腺瘤-癌症序列演进密切相关。为了更深入解码其突变机制，研究团队采用了MLH1KO类器官模型，短期培养中可重现d-MMR型CRC的突变特征。研究发现，MLH1KO类器官在长期培养中积累了大量自发突变。在逐步剥夺相关通路的生长因子或添加抑制因子的过程中，研究人员筛选出了相应的突变类器官，强调了这一平台在CRC发生研究中的重要性。

针对结直肠癌的突变机制，研究发现，肿瘤抑制蛋白APC对Wnt/β-catenin信号通路的负调节作用至关重要。在CIN型CRC中，APC突变的失活会导致β-catenin的积累和Wnt通路的激活，从而促进肿瘤的发展。通过在培养基中去除Wnt信号的激活因子，研究人员成功筛选出APC失活的类器官，为CRC的研究提供了新的思路。

此外，研究发现BMP通路的抑制以及EGF通路的活化在腺瘤-癌症序列中也至关重要。通过不同的实验组合，研究人员成功鉴定了涉及到的多个关键突变，进一步证实了MLH1KO类器官在模拟d-MMR缺陷型肿瘤演化中的潜力。

综上所述，该研究不仅为了解结直肠癌的发生机制提供了重要数据，也为相关领域提供了可靠的体外研究模型，尤其是泛亚电竞在生物医疗领域的应用潜力，可望推动肿瘤研究的深入发展。